Lewy Cisimcikli Demans

Lewy cisimcikli demans (LCD), ilerleyici kognitif yıkım ile seyreden ve yaşlı popülasyonda Alzheimer hastalığından sonra en sık karşılaşılan ikinci nörodejeneratif demans türüdür.

İlk kez 1912 yılında Dr. Friedrich Lewy tarafından, Parkinson hastalığını araştırdığı sırada substantia nigrada keşfedilen anormal protein birikimleriyle tanımlanmıştır.^【1】 İlerleyen yıllarda bu yapıların kortikal bölgelerde de bulunabileceği ve demansla doğrudan ilişkili olduğu saptanarak hastalık mevcut ismiyle tıp literatürüne geçmiştir. Hastalık, temelinde alfa-sinüklein proteininin patolojik birikimini barındırdığı için Parkinson hastalığı ve multisistem atrofisi gibi diğer hastalıklarla birlikte "sinükleinopatiler" adı verilen nörodejeneratif hastalık grubunda sınıflandırılmaktadır.

Lewy cisimcikli demans, klinik belirtilerinin diğer nörodejeneratif bozukluklarla büyük ölçüde örtüşmesi sebebiyle klinik pratikte sıklıkla eksik teşhis edilmekte veya yanlış tanı almaktadır. Epidemiyolojik verilere göre hastalığın genel popülasyondaki prevalansı %0,4 ile %5 arasında değişiklik göstermektedir. İnsidans oranları yaşın ilerlemesiyle birlikte doğrudan bir artış sergiler ve hastalık tipik olarak 60 yaş üzerindeki bireylerde başlar. Hastalığın görülme sıklığı cinsiyetler arasında farklılık göstermekte olup, erkeklerde kadınlara kıyasla yaklaşık 1,5 kat daha fazla izlenmektedir.^【2】

İleri yaş en temel risk faktörü olmakla birlikte, genetik altyapının da patogenezde önemli bir rol oynadığı belirlenmiştir. APOE ε4 aleli taşıyıcılığı hastalık riskini artırırken; lizozomal glikosfingolipid metabolizmasında görev alan GBA geni ile alfa-sinüklein proteinini kodlayan SNCA geninde meydana gelen mutasyonlar da hastalıkla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Bunun yanı sıra, hücresel sinyal iletiminde rol oynayan LRRK2 genindeki spesifik mutasyonların hücresel stres yanıtını bozarak sinükleinopati patogenezine zemin hazırladığı bildirilmektedir.^【3】

Hastalığın patogenezinin merkezinde, sinaptik vezikül taşınmasında ve nörotransmitter salınımında kritik görevleri olan alfa-sinüklein proteininin yanlış katlanarak toksik oligomerik ve fibriler yapılara dönüşmesi yer almaktadır. Çözünmeyen bu yapılar; nöronların hücre gövdelerinde Lewy cisimcikleri, akson ve dendritlerde ise Lewy nöritleri şeklinde anormal birikimler oluşturur. Bu birikimler hücrenin proteazom ve otofaji-lizozom temizleme yollarını bozarak mitokondriyal disfonksiyona, oksidatif strese ve nihayetinde nöronal ölüme neden olmaktadır.

Toksik alfa-sinüklein oligomerlerinin hücreden hücreye prion benzeri bir mekanizmayla yayılması, nöroinflamatuar süreçleri tetikleyerek hasarın beyin sapı, limbik sistem ve neokortikal bölgelere genişlemesine yol açar.

Nörodejenerasyon özellikle iki temel nörotransmitter sistemini hedef alır; substantia nigradaki dopaminerjik nöron kaybı motor semptomların, kolinerjik sistemdeki yaygın hasar ise bilişsel ve davranışsal belirtilerin ortaya çıkmasından sorumludur. Ek olarak, Lewy cisimcikli demans vakalarının yarısından fazlasında Alzheimer hastalığına özgü olan amiloid-beta plakları ve tau nörofibriller yumakları eşlikçi patoloji olarak bulunabilmekte, bu durum hastalığın bilişsel yıkım hızını artırarak prognozu olumsuz yönde etkilemektedir.

Lewy cisimcikli demansın klinik tablosu bilişsel, psikiyatrik, motor ve otonomik bulguların heterojen bir birleşiminden oluşur. En özgül bilişsel belirti, hastanın uyanıklık ve dikkat düzeyinde gün içinde yaşanan dalgalanmalardır. Bu kognitif dalgalanmalar sırasında hasta uyanıkken bir anda uyuklama haline, donuk bakışlara veya çevresine yanıt veremez duruma geçebilir. Alzheimer hastalığının aksine, bu hastalığın erken dönemlerinde belirgin bir bellek kaybından ziyade dikkat, yürütücü işlevler ve görsel-mekânsal becerilerdeki bozulmalar çok daha ön plandadır.

^{Lewy Cisimcikli Demans (Yapay Zeka ile Oluşturulmuştur)}

Psikiyatrik ve davranışsal bulgular hastalık sürecinde oldukça belirgindir. Hastaların büyük bir kısmında insan, hayvan veya figürleri içeren detaylı ve tekrarlayan görsel halüsinasyonlar görülür. Buna ek olarak depresyon, anksiyete, apati ve hastanın tanıdık kişilerin yerine başkalarının geçtiğine inandığı Capgras sendromu gibi sistematik sanrılar da tabloya sıklıkla eşlik eder. Bazı nadir vakalarda demans süreciyle ilişkili olarak, hastaların derilerinde veya vücutlarında parazitlerin gezindiğine dair sarsılmaz bir inanç geliştirdikleri sanrısal parazitoz (Ekbom sendromu) benzeri belirtiler de gözlenebilmektedir.

Motor belirtiler açısından, dopaminerjik nöron kaybına bağlı olarak gelişen ve Parkinson hastalığını andıran bradikinezi, rijidite ve postüral instabilite gibi spontan parkinsonizm bulguları temel tanı kriterleri arasında yer almaktadır. Ayrıca hastalarda, rüya sırasında kas atonisinin kaybolması sonucu rüyaların fiziksel hareketlerle dışa vurulduğu REM uykusu davranış bozukluğu (RBD) görülmekte olup, bu durum genellikle bilişsel belirtilerin ortaya çıkmasından yıllar önce başlayan prodromal bir işaret kabul edilmektedir.

Otonom sinir sisteminde sempatik ve parasempatik innervasyonun bozulması sonucunda otonomik disfonksiyon bulguları yaygın olarak izlenir. Ayağa kalkışta kan basıncında yaşanan belirgin düşüş (ortostatik hipotansiyon), istirahat taşikardisi, şiddetli kabızlık, terleme bozuklukları ve üriner inkontinans hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde düşüren temel otonomik semptomlardır. Hastalığın en kritik ve tehlikeli özelliklerinden bir diğeri ise dopamin D2 reseptörlerini bloke eden nöroleptik ajanlara (tipik antipsikotiklere) karşı gösterilen şiddetli aşırı duyarlılıktır; bu ilaçlara maruz kalmak hastalarda geri dönüşümsüz ağır parkinsonizme, sedasyona ve ölümcül olabilen nöroleptik malign sendroma sebebiyet verebilir.

Kesin tanı ancak postmortem nöropatolojik inceleme ile konulabildiği için, klinik tanı süreci uluslararası alanda kabul görmüş McKeith konsensüs kriterlerine dayanmaktadır. Muhtemel bir Lewy cisimcikli demans tanısı için ilerleyici demans tablosunun yanı sıra; kognitif dalgalanma, görsel halüsinasyon, spontan parkinsonizm veya REM uykusu davranış bozukluğu çekirdek belirtilerinden en az ikisinin bulunması gerekmektedir. Çekirdek klinik belirtilerin yetersiz kaldığı durumlarda ise tanı, gösterge niteliğindeki biyobelirteçler ve görüntüleme yöntemleriyle desteklenir.

Yapısal manyetik rezonans görüntüleme (MRG), Alzheimer hastalığında görülen belirgin medial temporal lob ve hipokampal atrofiden farklı olarak bu bölgelerin göreceli korunduğunu göstererek ayırıcı tanıya yardımcı olur. İşlevsel görüntüleme alanında ise beyindeki dopamin taşıyıcılarının tutulumunu saptayan DaTSCAN (I-123 ioflupane SPECT) görüntülemesi kritik bir role sahiptir. Bu yöntem, bazal gangliyonlardaki dopaminerjik dejenerasyonu objektif olarak ortaya koyarak Lewy cisimcikli demansın, dopaminerjik tutulum göstermeyen Alzheimer hastalığı gibi demanslardan ayrıştırılmasında yüksek duyarlılıkla kullanılmaktadır. Buna ek olarak, MIBG miyokard sintigrafisi kalpteki postgangliyonik sempatik inervasyon kaybını saptayarak hastalığı diğer nörodejeneratif süreçlerden ayırmada oldukça değerli ve spesifik bir bulgu sunar. Pozitron emisyon tomografisi (FDG-PET) incelemelerinde ise oksipital kortekste belirgin glukoz hipometabolizması ve "singulat ada" işareti olarak bilinen posterior singulat korteksin korunması hastalığa özgü radyolojik kanıtlardandır.

Son yıllarda sıvı biyobelirteçleri alanında atılan adımlar sayesinde beyin omurilik sıvısında ve plazmada, alfa-sinükleinin yanlış katlanmış formlarını saptayan tohumlama amplifikasyon testleri (RT-QuIC) yüksek doğruluk oranlarıyla klinik kullanıma girmeye başlamıştır. Eşlik eden Alzheimer patolojisini tespit etmek için de amiloid-beta ve tau düzeylerinin incelenmesi, hastalığın klinik seyrini ve progresyon hızını öngörebilmek adına değerlendirilmektedir.

Mevcut tıp literatüründe Lewy cisimcikli demansın ilerlemesini durdurabilecek hastalık modifiye edici bir ajan bulunmadığından, tedavi stratejisi semptomların çok yönlü ve multidisipliner bir yaklaşımla hafifletilmesine dayanır. Kognitif dalgalanmalar, dikkat bozuklukları ve görsel halüsinasyonlar gibi belirtilerin kontrol altına alınmasında kolinesteraz inhibitörleri (rivastigmin, donepezil) yüksek etkinlik göstererek ilk basamak farmakolojik tedavi olarak önerilmektedir. NMDA reseptör antagonisti olan memantin de dikkat ve yürütücü işlevlerin iyileştirilmesinde bazı vakalarda destekleyici olabilmektedir. Parkinsonizm kaynaklı motor bulguların yönetimi için levodopa kullanılabilmekle birlikte, ilacın psikotik belirtileri ve konfüzyonu alevlendirme riski bulunduğundan düşük dozlarda ve çok dikkatli bir titrasyonla uygulanması gereklidir. Ayrıca, zonisamid gibi adjuvan antiepileptik ilaçların motor semptomların kontrolüne katkı sağladığı bildirilmiştir.

Psikiyatrik bulguların şiddetli olduğu ve antipsikotik ilaç kullanımının mecburi hale geldiği durumlarda, hastaların antipsikotik ajanlara karşı taşıdığı ölümcül aşırı duyarlılık nedeniyle klasik tipik ajanlardan kesinlikle uzak durulmalıdır. Bunun yerine, ketiapin veya klozapin gibi atipik antipsikotikler çok düşük dozlarda, motor sistem ve otonomik yan etkiler açısından sıkı takip altında uygulanabilir.

Depresyon ve anksiyete şikayetlerinin yönetiminde seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) tercih edilebilir. Çekirdek semptomlardan olan REM uykusu davranış bozukluğunun tedavisinde ise klonazepam ve melatonin en etkili ajanlar olarak kabul edilmektedir. Tüm bu farmakolojik yaklaşımlara ek olarak; egzersiz programları, disfaji (yutma güçlüğü) eğitimleri, çevresel modifikasyonlar ve psikososyal hasta-bakıcı destek mekanizmalarını içeren ilaç dışı tedaviler, hastanın otonomik semptomlarının kontrolünde ve günlük yaşam aktivitelerindeki bağımsızlığının korunmasında tedavi planının ayrılmaz birer parçasıdır.

Uyarı: Bu maddede yer alan içerik, yalnızca genel ansiklopedik bilgi amacı taşımaktadır. Buradaki bilgiler tanı koyma, tedavi etme ya da yönlendirme amacıyla kullanılmamalıdır. Sağlıkla ilgili konularda karar vermeden önce mutlaka bir hekime veya uzman sağlık personeline danışmanız gerekmektedir. Bu bilgilerin tanı veya tedavi amacıyla kullanılması sonucunda doğabilecek durumlardan madde yazarı ve KÜRE Ansiklopedi herhangi bir sorumluluk kabul etmez.