Kompleman Sistemi

Kompleman sistemi, bağışıklık sisteminin humoral (sıvısal) bileşenlerinden biri olup, kanda ve doku sıvılarında inaktif halde bulunan, birbirini ardışık olarak aktive eden otuzdan fazla protein ve membran reseptöründen oluşan karmaşık bir savunma mekanizmasıdır. Normal serumda düşük konsantrasyonda ve çözünür durumda bulunan bu protein grubunun molekül ağırlıkları 25 ile 500 kDa arasında değişmekte olup, vücuda giren yabancı patojenlere karşı opsonizasyon, kemotaksis ve hücre lizisi gibi temel efektör fonksiyonları yerine getirirler. İnnat (doğal) bağışıklığın filogenetik olarak çok eski bir unsuru olmasının yanı sıra sistem, lenfositleri uyararak kazanılmış (adaptif) bağışıklık yanıtının şekillenmesine, embriyogeneze ve organ onarımına da önemli katkılar sağlamaktadır.

Kompleman sistemiyle ilgili ilk gözlemler 1800'lü yılların sonlarına doğru Nuthall, Pfeiffer ve Jules Bordet tarafından gerçekleştirilmiştir. Bordet, kolera vibriyoları üzerinde yürüttüğü laboratuvar deneylerinde, bağışıklanmış taze kobay serumunun bakterileri doğrudan parçaladığını saptamış, ancak söz konusu serum 56 santigrat derecede 30 dakika boyunca ısıtıldığında bu litik özelliğin ortadan kalktığını gözlemlemiştir. Litik aktivitedeki bu kaybın ısıya dirençli antikorlardan kaynaklanamayacağı anlaşılmış, böylece serumun içinde antikorların işlevini tamamlayan ve ısıya duyarlı olan ek bir hücresel bileşenin varlığı bilimsel olarak kabul edilmiştir. 1899 yılında Alman bilim insanı Paul Ehrlich, ısıya duyarlı olan ve antikorları tamamlayıcı özellikteki bu litik yapıları ilk kez "kompleman" olarak adlandırmıştır. Makromoleküler bir yapı olan C1 kompleksinin ve onu takip eden ilk dört protein bileşeninin serumdan tamamen izole edilip çözümlenmesi ise 1940'lı ve 1960'lı yıllardaki ileri biyokimyasal çalışmalarla mümkün olmuştur.

Kompleman sisteminin konak savunmasındaki başlıca biyolojik aktiviteleri; opsonizasyon, anafilatoksin üretimi, kemotaksis, dolaşımdaki immün komplekslerin temizlenmesi ve doğrudan hedef hücre ölümü olarak sınıflandırılmaktadır. Opsonizasyon sürecinde, kompleman aktivasyonu sonucu oluşan C3b gibi bileşenler mikrobiyal yüzeylere kovalent bir şekilde bağlanarak, makrofaj ve nötrofil gibi üzerinde C3b reseptörü taşıyan fagositik hücrelerin ilgili bakteriyi daha kolay tanımasını ve hücre içine alıp yok etmesini sağlar. Anafilatoksin işlevi gören C3a, C4a ve C5a gibi küçük parçalanma ürünleri, spesifik antijene maruz kaldıklarında mast hücreleri ve bazofillerdeki reseptörlere bağlanarak histamin, serotonin ve bradikinin gibi aracı moleküllerin salgılanmasını tetikler; bu durum damar geçirgenliğini artırarak lokal inflamatuvar yanıtı hücresel boyutta başlatır. Kemotaktik özellik taşıyan, özellikle C5a bileşeni, polimorfonükleer lökositlerin ve makrofajların dokudaki inflamasyon bölgesine doğru aktif olarak göçünü yönlendirir. Kompleman sistemi aynı zamanda, dolaşımdaki antijen-antikor komplekslerine entegre olarak bu yapıların retiküloendotelyal sistemde parçalanmasına ve temizlenmesine destek olur. Bütün bu koruyucu süreçlerin nihai noktası sayılan hücre lizisi evresinde ise, hedef hücrenin zarında açılan kanallar aracılığıyla mikroorganizmanın içine yoğun sıvı akışı gerçekleşir ve hücrenin osmotik bütünlüğü bozularak parçalanması (sitoliz) sağlanır.

Kompleman sisteminin kaskad mekanizması; klasik yolak, alternatif yolak ve lektin yolağı olmak üzere üç ana rota üzerinden aktive olmaktadır. Klasik yolak, genellikle IgG (IgG1, IgG2, IgG3) veya IgM cinsi özgül antikorların hedeflenen mikroorganizma antijenine bağlanmasıyla başlamaktadır. Antijen-antikor kompleksindeki antikorun Fc bölgesine temas eden C1 kompleksi (C1q, C1r, C1s), enzimatik olarak ardışık biçimde C4 ve C2 proteinlerini parçalayarak klasik yolun temel C3 konvertazı olan C4b2a molekülünü oluşturur. Alternatif yolak ise sistemik antikor varlığına ihtiyaç duymaksızın, doğrudan mikrobiyal yüzeylerdeki endotoksinler, lipopolisakkaritler, virüs zarfları veya mantar duvarındaki zimosan gibi makromoleküllerle temasla tetiklenmektedir. Kanda düşük oranlarda sürekli hidrolize olan C3 proteinleri veya klasik yoldan oluşan C3b ürünleri, serumdaki Faktör B, Faktör D ve properdin molekülleriyle etkileşime girerek alternatif yolun kendi C3 konvertazını (C3bBb) inşa eder. Üçüncü bir aktivasyon rotası olan lektin yolağı, plazmada bulunan mannoz bağlayan lektin (MBL) isimli proteinin, patojenlerin yüzey glikoproteinlerindeki terminal karbonhidrat moleküllerini biyolojik olarak tanıması ve buralara tutunmasıyla uyarılır. Bu moleküler bağlanma MBL ilişkili serin proteazları (MASP) aktive ederek yine klasik yolağa benzer şekilde C4 ve C2 proteinlerini parçalayıp ortak C3 konvertaz molekülünü üretir. Her üç aktivasyon yolağının da amacı, C3 konvertazların C3 molekülünü C3a ve C3b ürünlerine ayırmasıyla birleşmek ve kaskada C5 konvertaz enzimlerinin yapımıyla devam etmektir. Parçalanan C5 proteininin C5b molekülü, mikroorganizma hedef zarına sabitlenerek sistemin geri kalan terminal yapıtaşları olan C6, C7, C8 ve C9 proteinlerini kendine çeker. Sistemin bu protein bileşenleri polimerize olarak hücre membranında zarı delecek "Membran Atak Kompleksi" (MAK) adı verilen yapıyı inşa ederler. Oluşan MAK, hücrenin lipid çift katman yapısını bozarak osmotik regülasyonun kaybedilmesine ve hücrenin sitolitik yolla yok olmasına olanak tanır.

^{Kompleman sistem yolaklarını gösteren görsel. (Yapay zeka ile oluşturulmuştur.)}

Kompleman sisteminin sağlıklı ve bağışık konak dokularında istenmeyen inflamatuvar hasarlara veya hücre lizisine yol açmasını engellemek amacıyla tüm süreç, plazmada serbest dolaşan çözünür moleküller ve doğrudan konak hücrelerinin zarına entegre edilmiş membran regülatör proteinleri tarafından sıkı bir denetim mekanizmasına tabi tutulmaktadır. Çözünür bir plazma regülatörü olan C1 inhibitörü (C1-INH), C1r ile C1s proteazlarına kalıcı biçimde bağlanarak klasik ve lektin yolunun kontrolsüz aktivasyonunu bloke eder. Bir diğer çözünür molekül olan Faktör H alternatif yoldaki C3 konvertazın ayrışmasını hızlandırırken, C4 bağlayıcı protein (C4bp) klasik yoldaki C3 konvertaz inşasını durdurur. Normal doku hücre zarlarında bulunan ve membran-bağımlı proteinler olarak adlandırılan düzenleyiciler ise dokuları sistemin yan etkilerinden doğrudan korurlar. DAF (Çürüme Hızlandırıcı Faktör - CD55) ve CR1 (Kompleman Reseptör Tip 1) isimli yapılar, hücre yüzeyindeki her iki yolağın C3 konvertaz moleküllerinin hızlıca çözülmesini tetikler. Membran Kofaktör Proteini (MCP - CD46), C3b molekülünün inaktif formlara indirgenmesinde enzimatik kofaktör olarak görev alır. CD59 (Protectin) ve Homolog Kısıtlama Faktörü (HRF) isimli proteinler ise kaskadın en son safhasında C8 ve C9 polimerlerinin zara tutunmasını mekanik olarak engelleyerek konak hücrelerinde lökositlerin yıkımına neden olan Membran Atak Kompleksi oluşumunun önüne geçer. Regülatör proteinlerin entegre çalışması, sistemik savunmanın sadece mikrobiyal patojenleri, apoptotik birikintileri ve tümörlü hücreleri hedef almasını temin etmektedir.

Kompleman faktörlerinin konjenital olarak (genetik bir kusura bağlı) yetersiz üretimi veya regülatör proteinlerin genetik/edinsel mutasyonlara bağlı disfonksiyonu; hastaları mikrobiyal enfeksiyonlara, sistemik otoimmün bozukluklara veya kronik inflamatuar sendromlara oldukça yatkın hale getirmektedir. Klasik yolak bileşenlerinin (C1q, C1r, C1s, C4, C2) primer eksikliklerinde dolaşımdaki apoptotik hücre artıklarının ve immün komplekslerin dokulardan etkin bir biçimde temizlenememesi sonucunda Sistemik Lupus Eritematozus (SLE), lupus benzeri lezyonlar ve glomerülonefrit benzeri ağır otoimmün hastalıklar ortaya çıkmaktadır. C3 proteini veya alternatif yolak enzimi olan Faktör D ve properdinin eksikliğinde normal fagositoz bozulduğundan, enfekte kişiler özellikle Streptococcus pneumoniae gibi kapsüllü bakterilerin neden olduğu yaşamı tehdit eden piyojenik enfeksiyonlara maruz kalmaktadır. Kaskadın geç bileşenlerinin (C5-C9) kalıtsal yokluğunda mikroplar için hücre lizi oluşturulamadığı için hastalar sıklıkla dissemine meningokok (Neisseria) enfeksiyon atakları geçirirler. Kompleman kaskadını sınırlayan regülatör protein mutasyonları da yüksek morbidite ile karakterizedir. C1-INH proteininin eksikliği, vücutta laringeal, intestinal veya ekstremite mukozalarında ortaya çıkabilen Herediter Anjiyoödem krizlerine sebebiyet verir. Hücre zarındaki koruyucu inhibitörler olan CD55 ve CD59'un edinsel kaybı mikrovasküler hemoliz ile seyreden Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri (PNH) hastalığına yol açarken; CD55 genindeki resesif mutasyonlar anjiyopatik tromboz ve protein kaybettiren enteropati ile karakterize olan CHAPLE sendromunun etiyolojik temelini oluşturur. Plazma inhibitörlerinden Faktör H ve Faktör I'nın fonksiyon kayıpları ise renal kapillerlerde biriken pıhtılar neticesinde oluşan Atipik Hemolitik Üremik Sendromun (aHÜS) primer nedeni olarak tanımlanmıştır. Kanser biyolojisinde ise, lokal olarak tümör dokusunda gerçekleşen kompleman aktivasyon ürünlerinin (C3a ve C5a), tümör içerisindeki lenfosit fonksiyonlarını baskılayarak kanserli dokuda malign progresyonu, anjiyogenezi ve lenfatik metastazı paradoksal biçimde uyardığı bilimsel verilerle desteklenmektedir.

Uyarı: Bu maddede yer alan içerik, yalnızca genel ansiklopedik bilgi amacı taşımaktadır. Buradaki bilgiler tanı koyma, tedavi etme ya da tıbbi yönlendirme amacıyla kullanılmamalıdır. Sağlıkla ilgili konularda karar vermeden önce mutlaka bir hekime veya uzman sağlık personeline danışmanız gerekmektedir. Bu bilgilerin tanı veya tedavi amacıyla kullanılması sonucunda doğabilecek durumlardan madde yazarı ve KÜRE Ansiklopedi herhangi bir sorumluluk kabul etmez.